Den synlöse Hyakkimaru använder sig av skräckinjagande proteser i stället för de lemmar hans far sålde till 12 demoner. När han möter den unga tjuven Dororo ger de sig ut för att återta Hyakkimarus kroppsdelar och överleva i en värld översållad av demoner.

Gymnasievännerna Yuu och Haru reser mellan den verkliga världen och ett parallellt fantasiumiversum för att hjälpa sin vän Kotona, vars liv är i fara.