Året är 2016. Platsen är New Port City. Tankpolisen för fortfarande en desperat kamp mot brottsligheten, och deras taktik är fortfarande högst tvivelaktig. Borgmästare Weatherby försöker få igenom ett förbud mot vissa vapen i staden, vilket gör henne till ett mål för Dai Nippon Geiken Corporation, som nu tillverkar mobila vapensystem som till och med Tankpolisen kanske inte kan stoppa. Dai Nippon Geiken är också inblandade i mordet på Leona Ozakis före detta partner, Charon Ishira, vilket gör striden extra personlig för Tankpolisens främsta officer, som inte kommer att stanna för något för att hämnas sin partner. Men kan hon betala det höga pris som hämnden kräver?

Gymnasieeleven Ling Xiaoyu rekryteras av Anna Williams från G Corporation för att byta till Kyoto University och samla information om en student vid namn Shin Kamiya. Samtidigt skickar Jin Kazama, nuvarande chef för Mishima Zaibatsu, Alisa Bosconovitch till universitetet med samma uppdrag. Även om de inte känner till varandras verkliga motiv blir Xiaoyu och Alisa nära vänner. Deras vänskap sätts dock på prov när Shin fångas av en okänd angripare.

Två år efter händelserna i "Final Fantasy VII" sprider sig en sjukdom kallad 'Seikon-Shoukougun', eller 'Geostigma', över planeten. Sjukdomen tros orsakas av kroppens kamp mot främmande material som invaderade den för två år sedan, vid slutet av "Final Fantasy VII". Skuldtyngd och förföljd av sitt förflutna har den före detta SOLDIERN Cloud Strife valt att leva ett tillbakadraget, ensamt liv borta från sina vänner, samtidigt som han driver "Strife's Delivery Service", vars huvudkontor ligger i Tifa Lockhearts bar, Seventh Heaven. Tifas bar fungerar som ett barnhem för barn som drabbats av Geostigma. Här håller Tifa ett öga på Barretts sexåriga dotter, Marlene, medan Barret söker över planeten efter en alternativ energikälla till planetens energi, Mako. En dag får Cloud ett telefonsamtal från den före detta Shinra, Inc.-presidenten, Rufus, som ber om skydd mot en mystisk man vid namn Kadaj. Kadaj, samtidigt som sina bröder Loz och Yazoo, letar efter sin "mor", och verkar tro att Cloud vet var de kan hitta henne. Under tiden har Vincent Valentine vandrat över planeten och samlat information om Kadajs planer, och Cloud och hans vänner måste återigen enas för att bekämpa dessa nya fiender.