Bob Belcher driver en kämpande hamburgerrestaurang med sin fru och tre barn.

Medan de leker ombord på ett kryssningsfartyg råkar ekorrarna och ekorrflickorna falla överbord och hamnar strandsatta i ett tropiskt paradis. De upptäcker att deras nya revir inte är så öde som det verkar.

Rango är en vanlig kameleont som av en slump hamnar i stan Dirt, en laglös utpost i Vilda Västern som desperat behöver en ny sheriff.