En popsångerska ger upp sin karriär för att bli skådespelerska, men hon blir långsamt galen när hon börjar förföljas av en besatt fan och vad som verkar vara ett spöke från hennes förflutna.

Medan han skyddar sin by från en vildsint vildsvinsgud/demon drabbas den självsäkra unge krigaren Ashitaka av en dödlig förbannelse. För att rädda sitt liv måste han resa till västernas skogar. Där blir han indragen i ett hätskt krig som människor för mot skogen. Den ambitiösa Lady Eboshi och hennes lojala klan använder sina gevär mot skogens gudar och en modig ung kvinna, prinsessan Mononoke, som uppfostrats av en varggud. Ashitaka ser det goda i båda sidor och försöker hejda blodbadet. Detta möts av fientlighet från båda håll eftersom de ser honom som en som stödjer fienden.