I spionagens skuggvärld är Sam Fisher ett rykte och en legend. Tillbaka i tjänst måste han hjälpa en nyrekrytering att reda ut en global konspiration.

Hikaru försvinner och ersätts av en varelse med hans utseende, röst och minnen. Den mystiska varelsen upprätthåller Hikarus persona, vilket gör det svårt att skilja den från den verklige Hikaru medan de fortsätter sina dagliga rutiner.

År 2052 råder en era av aldrig tidigare skådad fred och välstånd över hela världen, där mänskligheten är befriad från sjukdom. Dr. Skinner har utvecklat ett mirakelbotemedel utan biverkningar som kallas Hapuna. Hapuna blir snart oumbärligt.

Under den franska revolutionen kämpar vampyrjägarprodigiet Richter Belmont för att upprätthålla sin familjs arv och förhindra uppkomsten av en hänsynslös, maktlysten vampyr.