Medan de leker ombord på ett kryssningsfartyg råkar ekorrarna och ekorrflickorna falla överbord och hamnar strandsatta i ett tropiskt paradis. De upptäcker att deras nya revir inte är så öde som det verkar.

En pensionerad spion kallas tillbaka till handling, och för att skapa band med sina nya styvbarn bjuder hon in dem på äventyret för att stoppa den onda Tidväktaren från att ta över världen.

Rango är en vanlig kameleont som av en slump hamnar i stan Dirt, en laglös utpost i Vilda Västern som desperat behöver en ny sheriff.