År 1752 satte Joshua och Naomi Collins, med sin unge son Barnabas, segel från Liverpool i England för att börja ett nytt liv i Amerika. Men inte ens ett ocean var nog för att fly den mystiska förbannelse som plågat deras familj. Två decennier går och Barnabas (Johnny Depp) har världen för sina fötter – eller åtminstone staden Collinsport, Maine. Som herre över Collinwood Manor är Barnabas rik, mäktig och en inbiten playboy... tills han gör det svåra misstaget att krossa Angelique Bouchards (Eva Green) hjärta. En häxa i varje bemärkelse av ordet, Angelique dömer honom till ett öde värre än döden: hon förvandlar honom till vampyr och begraver honom sedan levande. Två sekel senare blir Barnabas av en tillfällighet befriad från sin grav och träder fram i den förändrade världen av 1972. Han återvänder till Collinwood Manor och upptäcker att hans en gång storslagna gods har förfallit. De dysfunktionella kvarlevorna av familjen Collins har det inte mycket bättre, och var och en bär på sina egna mörka hemligheter. Matriarken Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) har kallat på den boende psykiatern, Dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter), för att hjälpa till med familjens problem.