Gru träffar sin länge försvunna, charmiga, glada och mer framgångsrika tvillingbror Dru, som vill samarbeta med honom om ett sista kuppförsök.

Kevin McCallisters föräldrar har separerat. Nu när han bor hos sin mamma bestämmer han sig för att tillbringa julen med sin pappa på herrgården som tillhör hans pappas rika flickvän, Natalie. Samtidigt går inbrottstjuven Marv Merchants, en av skurkarna från de två första filmerna, samman med en ny brottsling vid namn Vera för att göra inbrott på Natalies herrgård.

När Mr. Freeze, desperat för att rädda sin döende fru, kidnappar Barbara Gordon (Batgirl) som en ofrivillig organdonator, måste Batman och Robin hitta henne innan operationen kan börja.

Forskare håller superintelligenta talande bebisar fångna, men det tar en oväntad vändning när en förväxling uppstår mellan ett babygeni och dess tvilling.