I en framtida megastad, där de flesta människor tillbringar större delen av tiden uppkopplade till en virtuell värld, är en agent, anställd av ett företag som levererar virtuell verklighet, upptagen med att spåra mördare/terrorister, både i den virtuella och den verkliga världen.

När ett saboterat experiment ger honom superkrafter och orubbbar hud blir Luke Cage en flykting som försöker bygga upp sitt liv på nytt i Harlem och måste konfrontera sitt förflutna och kämpa en strid för sin stads själ.