Batman har inte setts på tio år. En ny sorts brottsling härjar i Gotham City, vilket tvingar den 55-årige Bruce Wayne tillbaka till manteln och huvan. Men har han fortfarande det som krävs för att bekämpa brottslighet i en ny era?

På en asteroid ligger den terranska federationens Fort Casey ovanpå ett insektsbo. Starskeppet Alesia börjar landsätta sina trupper för att inta och kontrollera hangaren och rädda eventuella överlevande. "Alpha"-teamet landade utan större motstånd från insekterna, och efter att de mött upp med vad som finns kvar av Fort Caseys soldater, beslutade LTA Daugherty sedan att hålla ställningarna tills John A. Warden evakuerar medan Alesia står redo för omedelbar evakuering.

Special Agent Leon S. Kennedy går emot sina överordnades order och arbetar för att förstöra en serie biologiska vapen som används i en krigszon i Europa.