Sister Act handlar om Reno-lounge-sångerskan Deloris Van Carter som bevittnar hur hennes maffiaboyfriend dödar en anställd. Hon gömms sedan i ett kloster i ett vittnesskyddsprogram. Hon blir snart vän med nunnorna, särskilt syster Mary Robert, syster Mary Lazarus och syster Mary Patrick. Efter att moderöverstan upptäcker att Deloris har gått ut på en bar på natten, följd av Mary Robert och Mary Patrick, beordrar hon henne att gå med i kyrkokören. Bara för att upptäcka att hon coachar kören och förvandlar dem till svängande sångande systrar. Kören visar sig bli en stor framgång i grannskapet, men kommer Deloris pojkvän att spåra upp henne...

Cheech och Chong träffas av en slump på motorvägen någonstans i Kalifornien. De ger sig ut för att hitta lite gräs och deporteras av misstag till Mexiko, där de i sin desperation att komma hem går med på att köra en skåpbil tillbaka till USA så att de hinner till en spelning de ska ha. Omedvetna om vad skåpbilen är konstruerad av tar de sig tillbaka, med ett par kvinnliga liftare de plockat upp, och undviker hela tiden polisen som de inte ens är medvetna om följer efter dem.

En ganska misslyckad småtjuv i Stockholm har problem med det motsatta könet. En gammal dam lurar honom till ett konstigt hus genom att försäkra att grannarna är välbärgade och utomlands.

Cheech & Chong är inbjudna till en celebritetsfest/festival i Amsterdam. När de kommer dit visar det sig dock att killen som bjudit in dem har stuckit med alla pengarna, och de övriga värdarna har en MYCKET begränsad budget. De förväntar sig faktiskt Burt Reynolds och Dolly Parton, så våra hjältar får bli herr Burt och herr Dolly. Vi följer med dem runt Amsterdam, på deras hotell, (fortfarande) röka joints och hålla shower.

Den glade Alex Fletcher lever bekvämt på Manhattan tack vare royaltyintäkterna från sitt 80-talspopframgångar och genom att framföra sina gamla hits på skolåterträffar, nöjesparker och marknader. Men de uppdragen blir allt färre, så han griper chansen att skriva en låt och spela in den med den rådande tonårsidolen Cora Corman. Problemet är att han är bra på melodier men behöver en textförfattare och har mindre än en vecka på sig att bli klar. Då kommer Sophie Fisher in i bilden, som vikarierar för en vän som vattnar Alexs växter; hon är en ganska bra poet, kvicktänkt och skulle kunna göra det, om hon bara gick med på det. Men det vilar något slags mörker över henne som Alex kanske inte kan charmera sig förbi. Och om de faktiskt lyckas skriva en låt, vad händer sen?

Det här är historien om en vänskap som förändrar rockhistorien för alltid, om den ödesmöten mellan JB:s och KG:s sinnen som ledde till skapandet av den banbrytande gruppen Tenacious D, och om de två hjältarnas sökande efter den legendariska Guitar Pick Of Destiny.