Tre vänners liv, från deras tidiga skoldagar in i ungdomsåren, när verkligheten i den värld de lever i kommer och knackar på.

En man, Joel Barish, hjärtkrossad över att hans flickvän Clementine genomgått en procedur för att radera honom ur sitt minne, bestämmer sig för att göra detsamma. Men när han ser sina minnen av henne blekna bort, inser han att han fortfarande älskar henne, och att det kan vara för sent att rätta till sitt misstag.

Professor Sherman Klump ska gifta sig. Och familjen Klump är överlycklig för hans skull. Men Buddy Love, hans Mr. Hyde-alter ego från den första filmen, är tillbaka och försöker klara sig på egen hand. Buddy dyker ständigt upp i olämpliga utbrott och hotar den fyllige professorens bröllopsplaner med kollegan Denise Gaines. Med hjälp av Denises banbrytande DNA-forskning bestämmer sig Sherman för att en gång för alla bli av med sin monsterlike fiende – och hans störande utbrott – genom att extrahera Buddys DNA ur sitt system. Men Buddy bryter sig fullt ut in i Shermans värld och gör anspråk på professorens fantastiska uppfinning – ett revolutionerungt ungdomsserum. I desperation för att hålla det borta från Buddy gömmer Sherman serumet i familjen Klumps hem, i tron att det kommer att vara säkert där. Buddy gissar rätt var Sherman har placerat serumet, men för att få det måste han först ta itu med hela familjen Klump.

Den briljante och överviktige vetenskapsmannen Sherman Klump uppfinner en mirakulös viktminskningslösning. Efter en dejt med kemistudenten Carla Purty går dåligt, provar en deprimerad Klump lösningen på sig själv. Även om han omedelbart tappar 250 pund, inkluderar biverkningarna en andra personlighet: en motbjudande självhävdande skrytmåns som kallar sig Buddy Love. Buddy visar sig vara mer populär än Sherman, men hans arrogans och dåliga beteende spiralerar snabbt ur kontroll.