På sista dagen av åttonde klass, innan deras första år på high school, har Julie en pyjamasparty med sina tre bästa vänner: Hannah, Yancy och Farrah. Som trio får de uppleva äventyret i sina liv. För att vinna den legendariska lunchplatsen vid fontänerna på high school måste de vinna en helnattsskattjakt mot sina populära rivaler. Tyvärr har Julies mamma strikta regler för festen. Hennes viktigaste regel? Lämna inte huset. Men Julie och hennes vänner låter inte en sådan bagatell som föräldraauktoritet stå i vägen för social dominans. För att vinna tävlingen smyger de ut ur huset, stjäl en bil, snor en söt killes kalsonger, kraschar en high school-dans och plågar en vaktmästare med uppblåst ego. Och längs vägen kanske några av flickorna till och med hittar kärlek. För allt är möjligt på Julies pyjamasparty.

En man, Joel Barish, hjärtkrossad över att hans flickvän Clementine genomgått en procedur för att radera honom ur sitt minne, bestämmer sig för att göra detsamma. Men när han ser sina minnen av henne blekna bort, inser han att han fortfarande älskar henne, och att det kan vara för sent att rätta till sitt misstag.

Ollie Trinkie är en publicist, som har en underbar flickvän, Gertrude, som han gifter sig med och de väntar barn men medan han ser fram emot att bli far minskar han inte sitt arbete. Gertrude föder barnet men dör i förlossningen. Ollie lever inte upp till sina ansvar som far. Till slut tar ansträngningen och pressen av att förlora sin fru och bli far på honom och han får ett sammanbrott, vilket leder till hans avsked. Så utan särskilt mycket att göra försöker han vara en bra far till sin dotter, Gertie. Han träffar också en ung kvinna vid namn Maya, som gillar honom men han har fortfarande inte kommit över sin fru.

För att hjälpa sin rumskamrat genom en relationsframkallad depression tar Christina Walters och Courtney Rockcliffe med henne ut på stan. Under deras försök att hitta hennes "Mr. Just Nu" träffar Christina Peter Donahue. Efter att ha missat sitt tillfälle med honom den kvällen övertalas hon att förfölja honom till hans brors bröllop.

Professor Sherman Klump ska gifta sig. Och familjen Klump är överlycklig för hans skull. Men Buddy Love, hans Mr. Hyde-alter ego från den första filmen, är tillbaka och försöker klara sig på egen hand. Buddy dyker ständigt upp i olämpliga utbrott och hotar den fyllige professorens bröllopsplaner med kollegan Denise Gaines. Med hjälp av Denises banbrytande DNA-forskning bestämmer sig Sherman för att en gång för alla bli av med sin monsterlike fiende – och hans störande utbrott – genom att extrahera Buddys DNA ur sitt system. Men Buddy bryter sig fullt ut in i Shermans värld och gör anspråk på professorens fantastiska uppfinning – ett revolutionerungt ungdomsserum. I desperation för att hålla det borta från Buddy gömmer Sherman serumet i familjen Klumps hem, i tron att det kommer att vara säkert där. Buddy gissar rätt var Sherman har placerat serumet, men för att få det måste han först ta itu med hela familjen Klump.

Kate arbetar på en karriär på Mercer Advertising men blir förbigången för befordran eftersom hon är 'inte tillräckligt stabil', fortfarande singel och utan band till företaget. En historia hittas på om att hon är förlovad med Nick, en kille som hon precis träffat på en väns bröllop, och allt verkar ordna sig bra för Kate. Hon får till och med uppmärksamhet från en kollega som hon alltid velat ha, men snart tar händelserna en dramatisk vändning som tvingar henne att 'presentera' sin påstådde fästman för sin chef.

Den briljante och överviktige vetenskapsmannen Sherman Klump uppfinner en mirakulös viktminskningslösning. Efter en dejt med kemistudenten Carla Purty går dåligt, provar en deprimerad Klump lösningen på sig själv. Även om han omedelbart tappar 250 pund, inkluderar biverkningarna en andra personlighet: en motbjudande självhävdande skrytmåns som kallar sig Buddy Love. Buddy visar sig vara mer populär än Sherman, men hans arrogans och dåliga beteende spiralerar snabbt ur kontroll.