Efter en mystisk sjukdom dödar alla invånare över 22 år måste överlevarna i en stad klara sig själva när regeringen sätter dem i karantän.

När ett saboterat experiment ger honom superkrafter och orubbbar hud blir Luke Cage en flykting som försöker bygga upp sitt liv på nytt i Harlem och måste konfrontera sitt förflutna och kämpa en strid för sin stads själ.