Det är Vilda Västern, omkring 1870. Samuel Alabaster, en välbärgad pionjär, ger sig ut över den amerikanska frontieren för att gifta sig med sin livs kärlek, Penelope. Medan hans grupp korsar västern blir den enkla resan allt farligare, och gränserna mellan hjälte, skurk och jungfru i nöd suddas ut.

Sex berättelser om liv och våld i Vilda Västern, som följer en sjungande revolverman, en bankrånare, en resande impressario, en äldre guldsökare, en vagnkaravan och ett perverst par prisjägare.

Tre skådespelare accepterar en inbjudan till en mexikansk by för att uppträda i sina filmroller som banditbekämpare, omedvetna om att det är på riktigt.

En fredlös som uppfostrades av indianer upptäcker att han har fem halvbröder. Tillsammans ger männen sig ut på ett uppdrag för att hitta sin vilsekomne, oansvarige pappa.

Eric kommer till El Camino för att hitta sin okände pappa. Han trakasseras, slås och sätts i fängelse av en berusad lokalpolis som senare skjuter mot en spritbutik där Eric befinner sig. Sheriffen och hans ställföreträdare skjuter sedan sönder stället när de besvarar varandras eld.

När en feg bonde börjar falla för den mystiska nya kvinnan i stan måste han sätta sitt nyfunna mod på prov när hennes man, en beryktad revolverman, tillkännager sin ankomst.

Armando Alvarez (Will Ferrell) har bott och arbetat på sin fars ranch i Mexiko hela sitt liv. När ranchen stöter på ekonomiska svårigheter dyker Armandos yngre bror Raul (Diego Luna) upp med sin nya fästmö, Sonia (Genesis Rodriguez). Det verkar som om Rauls framgång som internationell affärsman innebär att ranchens bekymmer är över eftersom han lovar att betala alla skulder hans far har ådragit sig. Men när Armando blir förälskad i Sonia, och Rauls affärer visar sig vara mindre än lagliga, bryter helvetet lös när de befinner sig i krig med Mexikos mest fruktade knarkkung, den mäktige Onza (Gael Garcia Bernal).

En kinesisk man reser till Vilda Västern för att rädda en kidnappad prinsessa. Efter att ha gått samman med ett tågrånare tar det osannolika paret sig an en kinesisk förrädare och hans korrupta chef.

För att förstöra en västernstad utser en korrupt politiker en svart sheriff, som snabbt blir hans mest formidabla motståndare.