Ett mystiskt virusutbrott med kännetecken från en urgammal och ondskefull vampyrstam härjar i New York.

Tamara är en flicka som inte riktigt passade in. Tamara blir ständigt hackad på och när ett par vänner spelar ett spratt på Tamara leder det till hennes död. Vännerna begraver henne och försöker få det att se ut som om Tamara hade rymt. Men allt är inte glömt. Tamara återvänder som en sexig förförerska och planerar sin hämnd. (tack vare trolldom). Som man säger: Karma är en bitch.

Selene, en vampyrkrigare, är djupt indragen i en konflikt mellan vampyrer och varulvar, samtidigt som hon förälskar sig i Michael, en människa som eftersöks av varulvarna av okända anledningar.