Jamie (Cera) är en tölpaktig, okänslig amerikansk tjugoåring som reser i Chile och på något sätt lyckas skapa kaos vid varje sväng. Han och hans vänner planerar en bilresa norrut för att uppleva en legendarisk schamanistisk hallucinogen kallad San Pedro-kaktusen. I ett rus av berusning på en vild fest bjuder Jamie in en excentrisk kvinna – en radikal ande vid namn Crystal Fairy (Hoffmann) – att följa med. Vad som var tänkt att bli en sorglös resa blir en kamp om viljan när Jamie finner sig själv i ständig konflikt med sin nya reskamrat. Men på en avlägsen, orörd strand vid ökensranden intas den magiska brygden äntligen, och det riktiga äventyret börjar.