Ian är en gymnasieelev i förorten till Chicago, som plågas av att vara oskuld. På nätet har han överdrivit sitt cv, träffat Ms. Tasty och gått med på att köra till Knoxville där hon lovar sex. Han stjäl sin homofobiske, machobröders GTO och beger sig söderut med sina två bästa vänner, Lance och Felicia. Varje ung kvinna som träffar Lance, inklusive Felicia, dras till honom, medan han utövar sina väl inövade "Pick-Up Artist"-färdigheter. Ian, å andra sidan, är en hygglig kille som inte skulle ha något emot om hans vänskap med Felicia blev en romans. När de väl kommer fram till Knoxville har de stött på en svartsjuk pojkvän, en hotfull liftare, fångar, biltjuvar, en amish-gemenskap och Ians bättre omdöme.

I september 1914 når nyheten den tyska kolonin Östafrika att Tyskland är i krig, och pastor Samuel Sayer blir därmed en fientlig främling. Kejserliga tyska trupper bränner ner hans mission; han slås och dör i feber. Hans välutbildade, snobbiga syster Rose Sayer begraver honom och ger sig av med det enda tillgängliga transportmedlet, den förfallna flodångaren "African Queen" som tillhör den buttere Charlie Allnut. Som om en lång och svår resa utan några som helst bekvämligheter inte vore tillräckligt illa för ett så udda sällskap, är hon fast besluten att hitta ett sätt att göra sin del för den brittiska krigsinsatsen (och hämnas sin bror) och siktar högt, eftersom Gud uppenbarligen är på deras sida: att konstruera sin egen utrustning, en torped och den ombyggda ångbåten, för att förstöra ett stort tyskt krigsfartyg, "Louisa", som är svår att hitta på den väldiga sjön och framför allt att nå – en i sanning lika skräckinjagande expedition som någon försökt sig på sedan den äventyrlige upptäcktsresanden John Spekes tid, men hon pressar tills Charlie accepterar att ånga uppför Ulana, och de ska snart trotsa ett tyskt fort, vilda forsar, mycket blodtörstiga parasiter och den ändlöst förgrenade floden som tycks leda ingenstans utom till ogenomträngliga träsk... Trots häftiga gräl och moralisk antagonism mellan en bossig, from avhållsamhetspredikant och en fridsamt frihetsälskande, drinkande ensling, växer de två allt närmare varandra ju längre deras uppdrag drar ut...