Gru träffar sin länge försvunna, charmiga, glada och mer framgångsrika tvillingbror Dru, som vill samarbeta med honom om ett sista kuppförsök.

I Gotham City har Riddler hemlig information om den topphemliga Task Force X som han hotar att göra offentlig, men innan Amanda Waller hinner låta döda honom fångas han av Batman. Med Riddler nu inspärrad på Arkham Asylum sammanför Amanda Waller åter Suicide Squad av fångade superskurkar med uppdraget att infiltrera den rättspsykiatriska anstalten för att hämta Riddlers information. Ledda av Deadshot tar sig detta hemliga specialteam in i anstalten, bara för att möta komplikationer både inifrån och utifrån teamet med hemliga agendor och dubbelkorsningar överallt. Samtidigt har Batman sina egna bekymmer med en brådskande jakt på Jokerns dödliga bomb som hotar Gotham City. Så småningom konvergerar alla dessa aktörer på Arkham Asylum för en slutstrid som få kommer att överleva.

En infiltratörspolis i en inte alltför avlägsen framtid blir inblandad i ett farligt nytt drogmissbruk och börjar förlora sin egen identitet som en följd.