I Gotham City har Riddler hemlig information om den topphemliga Task Force X som han hotar att göra offentlig, men innan Amanda Waller hinner låta döda honom fångas han av Batman. Med Riddler nu inspärrad på Arkham Asylum sammanför Amanda Waller åter Suicide Squad av fångade superskurkar med uppdraget att infiltrera den rättspsykiatriska anstalten för att hämta Riddlers information. Ledda av Deadshot tar sig detta hemliga specialteam in i anstalten, bara för att möta komplikationer både inifrån och utifrån teamet med hemliga agendor och dubbelkorsningar överallt. Samtidigt har Batman sina egna bekymmer med en brådskande jakt på Jokerns dödliga bomb som hotar Gotham City. Så småningom konvergerar alla dessa aktörer på Arkham Asylum för en slutstrid som få kommer att överleva.

Kevin McCallisters föräldrar har separerat. Nu när han bor hos sin mamma bestämmer han sig för att tillbringa julen med sin pappa på herrgården som tillhör hans pappas rika flickvän, Natalie. Samtidigt går inbrottstjuven Marv Merchants, en av skurkarna från de två första filmerna, samman med en ny brottsling vid namn Vera för att göra inbrott på Natalies herrgård.

Forskare håller superintelligenta talande bebisar fångna, men det tar en oväntad vändning när en förväxling uppstår mellan ett babygeni och dess tvilling.