Gymnasieeleven Ling Xiaoyu rekryteras av Anna Williams från G Corporation för att byta till Kyoto University och samla information om en student vid namn Shin Kamiya. Samtidigt skickar Jin Kazama, nuvarande chef för Mishima Zaibatsu, Alisa Bosconovitch till universitetet med samma uppdrag. Även om de inte känner till varandras verkliga motiv blir Xiaoyu och Alisa nära vänner. Deras vänskap sätts dock på prov när Shin fångas av en okänd angripare.

Special Agent Leon S. Kennedy går emot sina överordnades order och arbetar för att förstöra en serie biologiska vapen som används i en krigszon i Europa.

Två år efter händelserna i "Final Fantasy VII" sprider sig en sjukdom kallad 'Seikon-Shoukougun', eller 'Geostigma', över planeten. Sjukdomen tros orsakas av kroppens kamp mot främmande material som invaderade den för två år sedan, vid slutet av "Final Fantasy VII". Skuldtyngd och förföljd av sitt förflutna har den före detta SOLDIERN Cloud Strife valt att leva ett tillbakadraget, ensamt liv borta från sina vänner, samtidigt som han driver "Strife's Delivery Service", vars huvudkontor ligger i Tifa Lockhearts bar, Seventh Heaven. Tifas bar fungerar som ett barnhem för barn som drabbats av Geostigma. Här håller Tifa ett öga på Barretts sexåriga dotter, Marlene, medan Barret söker över planeten efter en alternativ energikälla till planetens energi, Mako. En dag får Cloud ett telefonsamtal från den före detta Shinra, Inc.-presidenten, Rufus, som ber om skydd mot en mystisk man vid namn Kadaj. Kadaj, samtidigt som sina bröder Loz och Yazoo, letar efter sin "mor", och verkar tro att Cloud vet var de kan hitta henne. Under tiden har Vincent Valentine vandrat över planeten och samlat information om Kadajs planer, och Cloud och hans vänner måste återigen enas för att bekämpa dessa nya fiender.