Anna, en blyg 12-årig flicka, skickas för att tillbringa tid med sin moster och morbror som bor på landet, där hon träffar Marnie. De två blir bästa vänner. Men Anna upptäcker gradvis att Marnie inte riktigt är den hon verkar vara.

Special Agent Leon S. Kennedy går emot sina överordnades order och arbetar för att förstöra en serie biologiska vapen som används i en krigszon i Europa.

Medan han skyddar sin by från en vildsint vildsvinsgud/demon drabbas den självsäkra unge krigaren Ashitaka av en dödlig förbannelse. För att rädda sitt liv måste han resa till västernas skogar. Där blir han indragen i ett hätskt krig som människor för mot skogen. Den ambitiösa Lady Eboshi och hennes lojala klan använder sina gevär mot skogens gudar och en modig ung kvinna, prinsessan Mononoke, som uppfostrats av en varggud. Ashitaka ser det goda i båda sidor och försöker hejda blodbadet. Detta möts av fientlighet från båda håll eftersom de ser honom som en som stödjer fienden.