Två år efter händelserna i "Final Fantasy VII" sprider sig en sjukdom kallad 'Seikon-Shoukougun', eller 'Geostigma', över planeten. Sjukdomen tros orsakas av kroppens kamp mot främmande material som invaderade den för två år sedan, vid slutet av "Final Fantasy VII". Skuldtyngd och förföljd av sitt förflutna har den före detta SOLDIERN Cloud Strife valt att leva ett tillbakadraget, ensamt liv borta från sina vänner, samtidigt som han driver "Strife's Delivery Service", vars huvudkontor ligger i Tifa Lockhearts bar, Seventh Heaven. Tifas bar fungerar som ett barnhem för barn som drabbats av Geostigma. Här håller Tifa ett öga på Barretts sexåriga dotter, Marlene, medan Barret söker över planeten efter en alternativ energikälla till planetens energi, Mako. En dag får Cloud ett telefonsamtal från den före detta Shinra, Inc.-presidenten, Rufus, som ber om skydd mot en mystisk man vid namn Kadaj. Kadaj, samtidigt som sina bröder Loz och Yazoo, letar efter sin "mor", och verkar tro att Cloud vet var de kan hitta henne. Under tiden har Vincent Valentine vandrat över planeten och samlat information om Kadajs planer, och Cloud och hans vänner måste återigen enas för att bekämpa dessa nya fiender.

Medan han skyddar sin by från en vildsint vildsvinsgud/demon drabbas den självsäkra unge krigaren Ashitaka av en dödlig förbannelse. För att rädda sitt liv måste han resa till västernas skogar. Där blir han indragen i ett hätskt krig som människor för mot skogen. Den ambitiösa Lady Eboshi och hennes lojala klan använder sina gevär mot skogens gudar och en modig ung kvinna, prinsessan Mononoke, som uppfostrats av en varggud. Ashitaka ser det goda i båda sidor och försöker hejda blodbadet. Detta möts av fientlighet från båda håll eftersom de ser honom som en som stödjer fienden.